Regularisierungsmethoden wie die "elastic-net regression" helfen dabei, die Modellgewichte einzelner Methylierungssignale so anzupassen, dass eine Vorhersage des chronologischen Alters vereinfacht wird.
Grafik: Steve HoffmannProjektleiter: Steve Hoffmann
Die Arbeitsgruppe für Computational Biology am Fritz-Lipmann-Institut für AlternsforschungExterner Link geleitet von Steve Hoffmann konzentriert sich auf die Aufklärung von Netzwerken, die die Genomaktivität während des Alterns und bei Krankheit steuern. Die Expertise der Gruppe in der Entwicklung computergestützter Methoden für Epigenomik und Transkriptomik wird durch ihre Wet-Lab-Aktivitäten im Bereich der transkriptionsfaktorabhängigen Genomregulation und der Rolle epigenomischer Modifikationen ergänzt. Das Hauptinteresse der Gruppe ist die Untersuchung epigenomischer Signale und Mechanismen, die für die (Dys-)Regulation der Genomaktivität bei Alterung und altersbedingten Erkrankungen relevant sind. Die Gruppe konzentriert sich auf zwei eng miteinander verbundene Aspekte der Genomregulation, d. h. die Konsequenzen von Transkriptionsfaktoraktivitäten und deren Beziehung zu chemischen DNA-Modifikationen wie Cytosin-Methylierung (5mC) und Hydroxy-Methylierung (5hmC). Dieses Zusammenspiel untersucht das Team sowohl in Bottom-Up- als auch Top-Down-Ansätzen.
Mehrere Studien haben belegt, dass das chronologische Alter aus den Methylierungsniveaus einer kleinen Zahl von Cytosinen vorhergesagt werden kann. Weicht ein Proband in besonderer Weise von den Vorhersagen ab, könnte dies einen Anhalt für ein beschleunigtes oder entschleunigtes biologisches Altern geben. Die bisher etablierten Methylierungsuhren unterscheiden dabei allerdings nicht zwischen der Cytosin-Methylierung (5mC) und der funktionell andersartigen Hydroxymethylierung (5hmC). Wegen alters- und krankheitsbedingter Veränderungen der 5hmC-assozierten Stoffwechselprozesse ist aber gerade diese Modifikation ein vielversprechender Kandidat für eine kausale Verknüpfung mit der Alterung. Im Rahmen dieses Arbeitspaketes werden wir experimentelle Daten parallel für die 5mC- und 5hmC-Modifikationen erheben, 5hmC-Modelle für die Altersbestimmung trainieren, mit herkömmlichen Uhren vergleichen und eine funktionale Einordnung vornehmen. Ein zentrales Problem bei der Erforschung altersbedingter Verän- derungen ist die Definition des biologischen Alters. Wir werden daher die 5mC- und 5hmC-Uhren objektivierbaren Fitnessmarkern gegenüberstellen. Die hier entwickel- ten „Fitness-Uhren“ sollen vor allem eine bessere funktionelle Aufklärung altersbe- dingter epigenomischer Veränderungen ermöglichen. Darüber hinaus bringt die Arbeitsgruppe ihre bioinformatische Expertise bei der Integration hoch-dimensionaler molekularer und klinischer Datensätze ein und arbeitet dabei eng mit den Partnern der Adult-LIFE Studie zusammen.
Postdoc: Maja Olecka